全世界癡呆患者已超4700萬(wàn)人，隨著預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，這一數(shù)字預(yù)計(jì)每20年將翻一番。癡呆患者中60%~70%為阿爾茨海默病患者。既往研究顯示，大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白的異常積累，是阿爾茨海默病的主要病理表現(xiàn)。

睡眠與神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默?。┲g存在雙向關(guān)聯(lián)，可能也與Aβ和tau蛋白有關(guān)。研究顯示，慢性睡眠紊亂可增加老年人罹患癡呆風(fēng)險(xiǎn)，若能更好地理解慢性睡眠紊亂對(duì)認(rèn)知功能損害的機(jī)制，將有助于發(fā)現(xiàn)癡呆治療的潛在靶點(diǎn)。

(資料圖片)

近日，上海市精神衛(wèi)生中心肖世富教授團(tuán)隊(duì)在BMC Medicine（2022年影響因子9.3分）發(fā)表研究，表明慢性睡眠紊亂與認(rèn)知功能損害有關(guān)，可能的機(jī)制是外周血中性粒細(xì)胞通路受到激活，從而誘發(fā)神經(jīng)炎癥，影響tau蛋白病理，最終慢性睡眠紊亂導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。

該研究論文通訊作者為上海市精神衛(wèi)生中心肖世富教授、盛建華主任和孫琳主任。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)特邀孫琳主任為我們解讀這項(xiàng)研究。

圖片來(lái)源：BMC Medicine

上海市精神衛(wèi)生中心孫琳主任解讀

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：關(guān)于癡呆與睡眠的關(guān)聯(lián)，目前有哪些主流的認(rèn)識(shí)和待解決的問題？

孫琳主任：對(duì)于睡眠與癡呆的關(guān)聯(lián)，過(guò)去更多的是關(guān)注阻塞性睡眠呼吸暫停，因其可造成大腦缺氧，從而產(chǎn)生非常確切的腦損害。但隨著越來(lái)越多的研究顯示，非阻塞性慢性睡眠紊亂也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知損害，包括入睡困難、早醒、眠淺、夜間睡眠行為問題等。目前需要繼續(xù)研究慢性睡眠紊亂的確切腦損害機(jī)制，以及通過(guò)何種治療可以有效干預(yù)睡眠紊亂對(duì)于認(rèn)知的損害。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：在預(yù)防老年人認(rèn)知功能下降方面，本次研究有哪些值得關(guān)注的新發(fā)現(xiàn)？

孫琳主任：本次研究通過(guò)大型的縱向隨訪老年隊(duì)列，證實(shí)了慢性睡眠紊亂可引起認(rèn)知功能損害，其機(jī)制與外周血中性粒細(xì)胞通路激活、中樞神經(jīng)炎癥因子升高和tau蛋白病理異常有關(guān)。提示了慢性睡眠紊亂可導(dǎo)致低水平炎癥，從而引起認(rèn)知功能損害。

研究論文介紹

研究納入阿爾茨海默病神經(jīng)影像行動(dòng)計(jì)劃（ADNI）數(shù)據(jù)庫(kù)784例非癡呆老年人，包括認(rèn)知功能正常和輕度認(rèn)知功能損害（MCI）人群，所有受試者年齡范圍為55~90歲，基線和研究期間接受神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，隨訪期間至少接受2次神經(jīng)精神調(diào)查睡眠評(píng)估（NPI-睡眠評(píng)估）。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多個(gè)量表評(píng)估受試者的認(rèn)知功能，包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）、阿爾茨海默病認(rèn)知評(píng)估量表（ADAS-cog）、功能活動(dòng)問卷（FAQ）、ADNI-記憶測(cè)試量表（ADNI-MEM）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）?？傠S訪時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)168個(gè)月。

分析顯示，慢性睡眠紊亂人群受教育程度更低、認(rèn)知功能損害比例更高、社會(huì)活動(dòng)功能更低（P＜0.05）。認(rèn)知功能損害慢性睡眠紊亂人群APOEε4等位基因（阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因）攜帶率更高。

慢性睡眠紊亂對(duì)認(rèn)知功能的影響

隨著時(shí)間推移，相比于睡眠正常人群，慢性睡眠紊亂人群后續(xù)出現(xiàn)認(rèn)知功能損害的比例更高，社會(huì)活動(dòng)功能受損。

▲相比于睡眠正常，慢性睡眠紊亂與認(rèn)知功能損害風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）

（橘紅色為睡眠正常組；藍(lán)綠為CSD組）

認(rèn)知功能損害或與中性粒細(xì)胞通路激活相關(guān)，且這種關(guān)聯(lián)可由tau蛋白病理介導(dǎo)

轉(zhuǎn)錄組生信分析顯示，慢性睡眠紊亂人群可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞活通路激活認(rèn)知功能損害。同時(shí)，阿爾茨海默病相關(guān)病理通路認(rèn)知功能損害也出現(xiàn)顯著富集。

受試者外周血常規(guī)顯示，慢性睡眠紊亂伴有認(rèn)知功能損害的受試者中性粒細(xì)胞百分比值明顯升高（P＜0.05），但在睡眠正常人群中，并無(wú)相似表現(xiàn)。

▲基線時(shí)，兩組不同認(rèn)知結(jié)局的外周血中性粒細(xì)胞百分比值情況（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）

受試者腦脊液阿爾茨海默病生物標(biāo)志物結(jié)果顯示，睡眠正常人群和慢性睡眠紊亂認(rèn)知功能損害人群不同認(rèn)知結(jié)局的腦脊液內(nèi)Aβ、t-Tau或p-Tau水平存在顯著差異（P＜0.05）。

進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，隨著慢性睡眠紊亂人群外周血中性粒細(xì)胞百分比值的升高（閾值為61.633），認(rèn)知功能損害風(fēng)險(xiǎn)也在逐漸增加，而在睡眠正常人群中未觀察到這種現(xiàn)象。

▲慢性睡眠紊亂人群外周血中性粒細(xì)胞百分比值超過(guò)閾值時(shí)，與認(rèn)知功能損害風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）

（圖B1：慢性睡眠紊亂人群；圖B2：睡眠正常人群）

研究顯示，在外周血中性粒細(xì)胞處于較高水平的情況下，高水平的t-Tau和p-Tau可能加劇慢性睡眠紊亂對(duì)海馬體積的影響。此外，tau蛋白病理可部分介導(dǎo)（21%~36%）外周血中性粒細(xì)胞與認(rèn)知功能損害之間的關(guān)聯(lián)。

中樞炎癥因子變化與tau蛋白負(fù)荷的相關(guān)性

研究人員評(píng)估了受試者腦脊液中炎癥因子含量，發(fā)現(xiàn)慢性睡眠紊亂認(rèn)知功能損害人群出現(xiàn)多種炎癥因子升高，包括細(xì)胞間黏附分子1（ICAM 1）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM 1 ）、腫瘤壞死因子受體2（TNFR 2）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β 1（TGFβ 1），但在睡眠正常認(rèn)知功能損害人群未觀察到這一現(xiàn)象。相關(guān)性分析顯示，上述炎癥因子與腦脊液p-Tau、t-Tau水平顯著相關(guān)（P＜0.05）。

小結(jié)

總之，本次研究共有4個(gè)重要發(fā)現(xiàn)：

1）慢性睡眠紊亂可顯著影響認(rèn)知功能。

2）外周血中性粒細(xì)胞通路激活對(duì)慢性睡眠紊亂引發(fā)的認(rèn)知功能損害有顯著影響。

3）tau蛋白病理加重認(rèn)知功能負(fù)擔(dān)且增加慢性睡眠紊亂相關(guān)的海馬萎縮風(fēng)險(xiǎn)。

4）外周血中性粒細(xì)胞相關(guān)的中樞炎癥因子水平升高與慢性睡眠紊亂伴認(rèn)知功能損害人群腦內(nèi)tau蛋白病理相關(guān)。

參考資料

[1] Sun L， Zhang J， Li W， Sheng J， et al. Neutrophil activation may trigger tau burden contributingto cognitive progression of chronic sleep disturbance in elderly individuals not living with dementia. BMC Med. 2023 Jun 6;21(1):205. doi: 10.1186/s12916-023-02910-x. PMID: 37280592; PMCID: PMC10243051.

撰文 | 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)

編輯 |阿拉斯加寶

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