特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種快速、進(jìn)行性和致命性的纖維化疾病。它的特征是呼吸困難和肺功能進(jìn)行性惡化。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的兩種小分子九替達(dá)尼和吡非尼酮在臨床試驗(yàn)中都顯示出通過(guò)減少用力肺活量(FVC)的下降來(lái)減緩疾病進(jìn)展的跡象。然而，這兩種藥物都不能逆轉(zhuǎn)纖維化，也不能顯著提高總體存活率，唯一的另一種選擇是肺移植。

磷酸二酯酶4B抑制劑BI 1015550通過(guò)恢復(fù)用力肺活量顯示了有希望的結(jié)果，但還需要更多的數(shù)據(jù)，包括調(diào)查有關(guān)脈管炎的擔(dān)憂，以促進(jìn)其批準(zhǔn)?？紤]到與IPF相關(guān)的負(fù)擔(dān)增加，迫切需要新的治療發(fā)明。

(相關(guān)資料圖)

圖片來(lái)源: https://doi.org/10.1038/s41419-023-05876-z

近日，來(lái)自國(guó)立羊鳴交通大學(xué)的研究者們?cè)贑ell Death and Disease雜志上發(fā)表了題為“Targeting pathogenic macrophages by the application of SHP-1 agonists reduces inflammation and alleviates pulmonary fibrosis”的文章，該研究確定SHP-1是治療IPF的可用藥靶點(diǎn)，并提示SHP-1激動(dòng)劑可能被開發(fā)為既抑制炎癥又抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的抗肺纖維化藥物。

特發(fā)性肺纖維化是一種進(jìn)行性纖維性疾病，無(wú)法治愈，其特征是肺功能惡化。目前FDA批準(zhǔn)的治療IPF的藥物可以延緩肺功能的下降，但既不能逆轉(zhuǎn)纖維化，也不能顯著提高總體存活率。SHP-1缺乏會(huì)導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞在肺內(nèi)過(guò)度聚集，從而導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。

在本研究中，研究者研究了應(yīng)用SHP-1激動(dòng)劑是否能改善博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中的肺纖維化。組織學(xué)檢查和顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像顯示，SHP-1激動(dòng)劑治療減輕了博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。

在服用SHP-1激動(dòng)劑的小鼠中，觀察到減少了肺泡出血、肺部炎癥和膠原沉積，以及增加了肺泡空間、肺活量和改善了總存活率。經(jīng)SHP-1激動(dòng)劑處理后，小鼠肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞的百分率也顯著降低，提示SHP-1激動(dòng)劑可能通過(guò)靶向巨噬細(xì)胞和重塑免疫纖維生態(tài)位來(lái)減輕肺纖維化。

在人單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞中，SHP-1激動(dòng)劑治療下調(diào)了CSF1R的表達(dá)，并使STAT3/NFκB信號(hào)失活，最終抑制了巨噬細(xì)胞的存活和擾亂了巨噬細(xì)胞的極化。依賴CSF1R信號(hào)決定其命運(yùn)的IL4/IL13誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞的促纖維化標(biāo)志物(如MRC1、CD200R1、a n d FN1)的表達(dá)受到SHP-1激動(dòng)劑處理的限制。

雖然M2衍生的培養(yǎng)液促進(jìn)了成纖維細(xì)胞到肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變標(biāo)志(如ACTA2和COL3A1)的表達(dá)，但SHP-1激動(dòng)劑的應(yīng)用以劑量依賴的方式逆轉(zhuǎn)了這一轉(zhuǎn)變。我們的報(bào)告表明，SHP-1的藥理激活通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中的CSF1R信號(hào)，減少致病巨噬細(xì)胞，以及抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化來(lái)改善肺纖維化。

小分子SHP-1激動(dòng)劑SC-43通過(guò)靶向巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗肺纖維化作用

圖片來(lái)源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37291088/

綜上所述，本研究通過(guò)使用SHP-1激動(dòng)劑SC-43將SHP-1確定為治療IPF的可用藥靶點(diǎn)。巨噬細(xì)胞觸發(fā)IPF進(jìn)展的關(guān)鍵作用也已確定，可能是通過(guò)分泌成纖維細(xì)胞調(diào)節(jié)介質(zhì)和抑制成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。

本研究為進(jìn)一步開發(fā)抗IPF的SHP-1激動(dòng)劑奠定了基礎(chǔ)。本研究的策略，通過(guò)以巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)治療肺纖維化，也可能適用于更廣泛的適應(yīng)癥，因?yàn)閺腎PF患者分離的巨噬細(xì)胞群體與從新冠肺炎患者分離的巨噬細(xì)胞群體之間有高度的相似性（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Shiao-Ya Hong et al. Targeting pathogenic macrophages by the application of SHP-1 agonists reduces inflammation and alleviates pulmonary fibrosis. Cell Death Dis. 2023 Jun 8;14(6):352. doi: 10.1038/s41419-023-05876-z.