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前列腺癌發(fā)生和發(fā)展與雄激素受體（AR）信號(hào)密切相關(guān)。因此，雄激素剝奪療法（ADT）即通過(guò)手術(shù)或藥物方式抑制雄激素信號(hào)，已成為前列腺癌患者的主要治療方法。多數(shù)患者開(kāi)始接受ADT時(shí)療效顯著，但經(jīng)過(guò)1-2年治療后，幾乎所有的患者都將發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）。

細(xì)胞可塑性調(diào)控是導(dǎo)致前列腺癌內(nèi)分泌治療耐受的重要原因之一。然而既往的研究集中關(guān)注腫瘤細(xì)胞本身的命運(yùn)決定，微環(huán)境如何感知靶向藥物進(jìn)而發(fā)生重塑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制仍不清楚。腫瘤成纖維細(xì)胞（CAF）是腫瘤基質(zhì)中最豐富的細(xì)胞類型之一，呈現(xiàn)異質(zhì)性與表型可塑性，表現(xiàn)為不同狀態(tài)或表型之間的CAF細(xì)胞相互轉(zhuǎn)換。炎癥性成纖維細(xì)胞（iCAF）和肌成纖維細(xì)胞（myCAF）是兩類常見(jiàn)的CAF細(xì)胞，功能各異并常?；コ?。IL-1誘導(dǎo)JAK/STAT激活產(chǎn)生iCAF，而TGF-β則拮抗這一過(guò)程促進(jìn)myCAF轉(zhuǎn)化。最近的研究發(fā)現(xiàn)一種新的CAF亞型，即抗原呈遞或免疫調(diào)節(jié)類CAF（apCAF）。在體外，iCAFs、myCAFs和apCAFs可以根據(jù)培養(yǎng)條件相互轉(zhuǎn)化。然而，CAFs如何感知疾病演進(jìn)和/或治療，在體內(nèi)啟動(dòng)相互轉(zhuǎn)化程序促進(jìn)腫瘤進(jìn)展及耐藥的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所秦駿課題組聯(lián)合中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院黃海以及中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心大坪醫(yī)院江軍團(tuán)隊(duì)，在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Antiandrogen treatment induces stromal cell reprogramming to promote castration resistance in prostate cancer的研究論文。

該項(xiàng)研究揭示了雄激素剝奪治療誘導(dǎo)的SPP1+myCAFs是驅(qū)動(dòng)去勢(shì)抵抗性前列腺癌發(fā)展的關(guān)鍵基質(zhì)成分，并深入研究了該群CAFs的起源與作用機(jī)制。研究深化了我們對(duì)靶向藥物作用下微環(huán)境重塑決定細(xì)胞命運(yùn)影響腫瘤進(jìn)展的認(rèn)知，為靶向CAFs可塑性提高內(nèi)分泌治療有效性提供了新的策略和理論依據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)分析不同發(fā)展階段的小鼠前列腺癌單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的細(xì)胞類群變化，發(fā)現(xiàn)了一群在雄激素剝奪治療下產(chǎn)生，以表達(dá)功能性蛋白SPP1及膜蛋白CD90, CD29，PDPN為特征的肌成纖維細(xì)胞。通過(guò)遺傳小鼠、病人PDX模型，證實(shí)這種肌成纖維細(xì)胞可以旁分泌SPP1激活腫瘤細(xì)胞的ERK信號(hào)，促進(jìn)前列腺癌去勢(shì)抵抗，因而也將其稱為CRPC-CAFs。利用基于白喉毒素的系統(tǒng)清除SPP1+ CRPC-CAFs或在CRPC-CAFs中敲除Spp1可以恢復(fù)腫瘤對(duì)雄激素剝奪的敏感性。那么CRPC-CAFs的起源及其轉(zhuǎn)化機(jī)制是什么？

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞擬時(shí)序分析及譜系示蹤等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，結(jié)合基因工程小鼠、類器官等疾病模型，揭示CRPC-CAFs來(lái)源于雄激素剝奪敏感的前列腺癌中的炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞。

機(jī)制研究表明抗雄治療是導(dǎo)致成纖維細(xì)胞中TGF-β信號(hào)活化的先決條件，而TGF-β信號(hào)激活誘導(dǎo)前列腺癌中的CAFs細(xì)胞重編程。該過(guò)程中雄激素剝奪激活TGFBR1轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)SOX4表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子SOX4通過(guò)和SWI/SNF互作重塑染色質(zhì)可及性，使PDGFRα+炎癥相關(guān)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維樣CRPC-CAFs。因此抑制CAFs轉(zhuǎn)化或者阻斷SPP1/ERK信號(hào)通路均可以有效提高內(nèi)分泌治療的有效性。

CRPC-CAFs起源、轉(zhuǎn)化、作用機(jī)制及示意圖

該工作闡釋了抗雄治療在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)也重塑微環(huán)境中CAF細(xì)胞，導(dǎo)致抗雄治療失效。因此靶向CAFs轉(zhuǎn)化或旁分泌機(jī)制，結(jié)合內(nèi)分泌抗癌治療，是具有潛力的CRPC治療手段，有望改善晚期前列腺癌患者治療不佳的現(xiàn)狀。

中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士生王瀚鈴、副研究員李霓以及陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院劉秋禮博士為論文共同第一作者。中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所秦駿研究員，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院泌尿外科黃海主任以及陸軍特色醫(yī)學(xué)中心大坪醫(yī)院江軍主任為論文共同通訊作者。該工作還受到中科院上海藥物研究所譚敏佳研究員，四川大學(xué)附屬華西第二醫(yī)院李沁桐教授，南京醫(yī)科大學(xué)王曉明教授，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)于正權(quán)教授，上海交通大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院董柏君主任，上海市第十人民醫(yī)院楊斌主任，武漢同濟(jì)醫(yī)院王志華主任和西安交大第一附屬醫(yī)院李磊主任的大力支持及幫助。