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曾堅陽課題組在Cell Systems期刊的 Focus on Protein Engineering and Design 專題中發(fā)表了題為：PocketAnchor: Learning structure-based pocket representations for protein-ligand interaction prediction的封面論文，提出了蛋白質(zhì)口袋結(jié)構(gòu)表征新方法。

為了解決上述問題，曾堅陽團隊設(shè)計了一種基于深度學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)口袋結(jié)構(gòu)表征新方法，命名為：PocketAnchor，用于捕捉蛋白質(zhì)口袋的局部環(huán)境和空間特征。研究團隊將“anchor”定義為伸入蛋白質(zhì)空腔以及位于蛋白質(zhì)表面附近的探針點，并設(shè)計了一種信息傳遞網(wǎng)絡(luò)模型用以從氨基酸中各原子和蛋白質(zhì)表面收集局部環(huán)境信息，以進一步更新anchor特征。這些anchor特征可應(yīng)用于解決與蛋白質(zhì)-配體相互作用預(yù)測相關(guān)的若干問題，如口袋檢測和親和力預(yù)測等（圖1）。

圖1：PocketAnchor方法的概念及其應(yīng)用流程

具體而言，對于輸入的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，首要任務(wù)是確定其表面上anchor的位置。這些anchor位置是通過對蛋白質(zhì)表面潛在結(jié)合配體的空間區(qū)域進行采樣、過濾、聚類等操作后得到的。在這里，研究團隊將anchor視為代表潛在可結(jié)合配體區(qū)域中的虛擬節(jié)點，并用于表示該位置的子口袋環(huán)境特征。相應(yīng)地，該研究開發(fā)了PocketAnchor模塊，以端到端的方式學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)子口袋結(jié)構(gòu)的特征，并設(shè)計了一種新型信息聚合策略，將來自蛋白質(zhì)表面和原子的鄰居信息整合到蛋白質(zhì)口袋的環(huán)境特征中（圖2）。

此外，研究團隊還設(shè)計了不同的預(yù)測模塊，可以與PocketAnchor模塊結(jié)合以解決各種下游任務(wù)。其中，PocketAnchor-site模型在口袋檢測任務(wù)中取得了成功的應(yīng)用，這表明基于anchor的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)表征方法能夠提供有效的結(jié)合口袋特征表示，從而改進相關(guān)預(yù)測任務(wù)的效果。

同時，通過集成小分子配體表征模塊和親和力預(yù)測模塊設(shè)計的PocketAnchor-affinity 模型，可以成功應(yīng)用于蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測任務(wù)，尤其是對數(shù)據(jù)集中沒有出現(xiàn)過的新蛋白質(zhì)具有良好的泛化能力。

因此，該模型可以潛在地用于對新蛋白質(zhì)靶標進行藥物發(fā)現(xiàn)這一應(yīng)用場景中。此外，通過對學(xué)習(xí)到的anchor特征進行分析發(fā)現(xiàn)，這些特征捕捉到了蛋白質(zhì)子口袋區(qū)域的幾何和化學(xué)特性，以及與小分子配體片段相互作用傾向性等重要信息，為蛋白質(zhì)-配體相互作用的相關(guān)任務(wù)建模提供了有價值的特征信息。

圖2：PocketAnchor利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型從蛋白質(zhì)口袋局部提取信息并進行表征

清華大學(xué)交叉信息研究院博士畢業(yè)生李舒雅、田庭忠為論文共同第一作者。原清華大學(xué)交叉信息研究院副教授曾堅陽（現(xiàn)為西湖大學(xué)工學(xué)院教授）和助理研究員趙誕為論文共同通訊作者。